Superóxido e seu arquiinimigo

O aumento do estresse oxidativo está envolvido na patogenia do mal de Parkinson. Dentre os principais agentes dessa degeneração oxidativa está o superóxido, especialmente quando ocorrendo em neurônios dopaminérgicos. Entretanto estes neurônios possuem intrinsecamente baixos níveis de superóxido, devido a um mecanismo de captura onde age a tetrahidrobioptina (BH4). A inibição da produção deste antioxidante permite o aumento do superóxido nos neurônios dopaminérgicos e consequentemente sua ação degenerativa oxidante.

O superóxido é um ROS (Reactive oxygen species), que uma vez no organismo, necessita de um elétron a mais para se estabilizar e acaba retirando-o de diversas espécies orgânicas, causando a oxidação. Além da doença de Parkinson, essa oxidação pode estar envolvida no processo de envelhecimento celular.

Nos neurônios dopaminérgicos, o superóxido tem sua origem na dopamina e seus metabólitos, senfo que o BH4 protege o neurônio de sua ação. É sabido que o BH4 também reduz o superóxido formado a partir de xantina/xantina oxidase.

Estudos recentes (Nakamura, 2001) sugerem que o mecanismo utilizado pelo BH4 é do captura direta (direct scavenging), onde o antioxidante liga-se diretamente ao superóxido, etirando-o do meio.

Superóxido e o envelhecimento

Os radicais livres de oxigênio podem estar relacionados aos processos de envelhecimento pelo aumento da morte celular provocada por radicais livres durante o envelhecimento decorrente da diminuição da síntese de enzimas antioxidantes [Superóxido dismutase-(SOD), Glutationa (GSH), Catalase (CAT), etc.].

A oxidação mitocondrial incompleta (que ocorre fisiologicamente em cerca de 5%) resulta na produção de moléculas de ânion superóxido, entre outras, as quais podem provocar danos às proteínas, ao DNA e RNA, aos lipídios, especialmente fosfolipídios de membranas celulares e também as frações lipídicas de lipoproteínas plasmáticas (peroxidação lipídica), além de danificarem os carboidratos.

Esse excesso de radicais livres e espécies reativas do oxigênio podem induzir a falência mitocondrial e, conseqüentemente, uma intensa liberação de radicais livres que está associada ao envelhecimento celular.Tal estresse oxidativo também causa abertura dos canais iônicos na membrana da mitocôndria, conhecidos como poros de transição, liberação da proteína citocromo c, que provoca a ativação de diversas enzimas executoras da morte celular apoptótica, as caspases, culminando na apoptose.

Dessa forma envelhecimento celular esta associado à diminuição das defesas antioxidantes e falência mitocondrial, o que significa, na prática, que o organismo humano ao envelhecer perde progressivamente a capacidade de metabolizar e remover substâncias tóxicas.

Radicais livres atuando na isquemia

Os radicais livres podem agir no processo de isquemia, que consiste na falta de suprimento sangüíneo para um tecido orgânico e, por consequência, falta de oxigenação do tecido ou orgão (um exemplo é o infarto do miocárdio ou AVC). Se o fluxo sanguíneo não for reestabelecido, os níveis de ATP caem e se tornam insuficientes para a manutenção da integridade da estrutura celular, surgindo sinais de degeneração do tecido.

Os tecidos mantidos em isquemia, quando reperfundidos, apresentam um agravo da lesão, esse aparente paradoxo tem sido explicado pela formação de radicais livres de oxigênio a partir das primeiras moléculas de O2 que chegam aos tecidos após o restabelecimento do fluxo sangüíneo. A formação desses radicais é facilitada pela presença, no tecido isquêmico, de grande quantidade de xantina oxidase, originada da xantina desidrogenase por ação de proteases durante a hipóxia. A xantina oxidase transforma oxigênio em superóxido (O2۠P), do qual se originam outros radicais capazes de fazer a lipoperoxidação das membranas produzindo lesões irreversíveis.

Na reperfusão há aumento da produção de radicais livres provocado pela ativação de macrófagos e neutrófilos, ação da xantina oxidase, conversão da adenosina a xantina e hipoxantina e conversão de óxido nítrico a peróxinitrito. Os antioxidantes endógenos (superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase) resistem aos danos provocados pelos radicais livres gerados no metabolismo.